ลีออน เอส. เคนเนดี้ เจ้าหน้าที่หน่วย Division of Security Operations ได้รับมอบหมายภารกิจอันสำคัญ นั่นคือการช่วยเหลือ ด็อกเตอร์อันโตนิโอ เทย์เลอร์ จากการถูกลักพาตัว แต่ในขณะที่เขากำลังปฏิบัติภารกิจอยู่นั้นเอง หญิงสาวลึกลับคนหนึ่งก็พยายามที่จะเข้ามาขัดขวางเขาอย่างต่อเนื่อง ในอีกด้านหนึ่ง คริส เรดฟิลด์ เจ้าหน้าที่หน่วย Bioterrorism Security Assessment Alliance กำลังสืบสวนการแพร่
กระจายของเชื้อซอมบี้ในซานฟรานซิสโก ซึ่งเขาพบว่าต้นตอของการติดเชื้อในครั้งนี้ยังคงเป็นปริศนา สิ่งเดียวที่เหยื่อทุกคนมีเหมือนกันก็คือ พวกเขาเคยเดินทางไปเยือนเกาะอัลคาทราซมาก่อนหน้านี้ ด้วยเหตุนี้ คริสและทีมของเขาจึงตัดสินใจเดินทางไปยังเกาะดังกล่าว ที่ซึ่งพวกเขาต้องเผชิญหน้ากับความสยองครั้งใหม่ที่รออยู่
