การผจญภัยครั้งใหม่ของ อินเดียน่า โจนส์ เกิดขึ้นในปี 1957 ในช่วงสงครามเย็น อินดี้และสหายคู่ใจของเขา แม็ค ต้องเผชิญหน้ากับสายลับโซเวียตที่ตามล่าพวกเขา เมื่ออินดี้กลับมายังมหาวิทยาลัย เขาก็ได้รับข่าวร้ายว่ารัฐบาลสงสัยในความประพฤติของเขาและทางมหาวิทยาลัยได้รับแรงกดดันจากรัฐบาลให้ไล่เขาออก ในระหว่างที่โจนส์เดินทางเข้าเมือง เขาได้พบกับ มัตต์ ผู้ซึ่งพบความแค้นพร้อมกับข้อเสนอ
ที่อินดี้ไม่สามารถปฏิเสธได้ ถ้าอินดี้ได้รับข้อเสนอของมัตต์โดยที่เขาต้องเสี่ยงชีวิตอย่างที่ไม่เคยพบเจอมาก่อน อินดี้จะสร้างประวัติศาสตร์ในการค้นพบที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของมวลมนุษยชาตินั่นคือกระโหลกแก้วแห่งอาคาธอร์ โบราณวัตถุในตำนานที่ทุกคนหมายปองจะได้มาครอบครองเพราะมันเป็นขุมพลัง
อำนาจ ความลี้ลับและความน่าเกรงขาม แต่การเดินทางของพวกเขาไม่ราบรื่นอย่างที่คิด เมื่อทั้งคู่พบว่าพวกเขาไม่ใช่คนเพียงกลุ่มเดียวที่ต้องการกะโหลกแก้วแต่เหล่าทหารโซเวียตก็ต้องการมันเพื่อยึดครองโลกด้วยเช่นกัน ด้วยเหตุนี้จึงทำให้อินดี้และมัตต์ต้องค้นหากะโหลกแก้วให้พบก่อนทหารโซเวียตจะได้มันไปครอบครอง
