ย้อนกลับไปในปี 1926 ก่อนที่แฮร์รี่ พอตเตอร์จะเกิดขึ้นถึงหลายทศวรรษ โลกเวทมนตร์ยังคงซ่อนเร้นอยู่เบื้องหลังม่านแห่งความลับ ในขณะที่นิวยอร์กซิตี้กำลังก้าวเข้าสู่ยุคทองของศตวรรษที่ 20 ความสงบสุขของเหล่าพ่อมดแม่มดก็กำลังถูกคุกคาม นิวท์ สคามันเดอร์ นักสัตว์วิเศษวิทยาผู้โด่งดังรับบทโดย เอ็ดดี้ เรดเมย์น เดินทางมาถึงนิวยอร์กพร้อมกับกระเป๋าหนังวิเศษใบเก่าของเขา ซึ่งภายในบรรจุสัตว์มหัศจรรย์นานาชนิดจากทั่วโลก แต่แล้วเหตุการณ์ไม่คาดฝันก็เกิด
ขึ้น เมื่อ เจค็อบ โควัลสกี โน-แมจ (มักเกิลของชาวอเมริกัน) ได้ปล่อยสัตว์เหล่านั้นหลุดออกมาในเมือง ทำให้เกิดความโกลาหลวุ่นวายและความตื่นตระหนก ในขณะเดียวกัน เกลเลิร์ต กรินเดลวัลด์ พ่อมดมืดผู้ทรงพลังที่หลบหนีจากยุโรป ก็กำลังก่อความวุ่นวายในโลกเวทมนตร์ การปรากฏตัวของเขาทำให้กลุ่ม เซเล็ม ซึ่งเป็นลัทธิอันตรายที่ต้องการกำจัด
เหล่าพ่อมดแม่มดยิ่งมีอำนาจมากขึ้น พวกเขาใช้โอกาสนี้โจมตีและเปิดโปงโลกเวทมนตร์ สร้างความแตกแยกและความหวาดกลัวให้กับสังคม นิวท์ สคามันเดอร์ และ ทีนา โกลด์สตีน นักสืบของกองควบคุมเวทมนตร์แห่งสหรัฐอเมริกา ต้องร่วมมือกันเพื่อตามจับสัตว์มหัศจรรย์ที่หลุดรอดออกมา และหยุดยั้งแผนการชั่วร้ายของเกลเลิร์ต กรินเดลวัลด์ ก่อนที่โลกเวทมนตร์จะต้องเผชิญกับหายนะครั้งใหญ่
